Были открыты новые кафедры, функционировал Научно-исследовательский физико-математический институт (НИФМИ), действовали несколько научных семинаров, активизировалась работа аспирантуры, начали выходить сборники студенческих научных работ. Однако все изменилось в июне 1941 года. На фронт уходили и студенты, и сотрудники, и вчерашние выпускники.

В 1941 году закончил физмат и почти сразу был призван в армию сталинский стипендиат Александр Солженицын. Сначала был рядовым обоза (ездовым), но в марте 1942 года добился перевода в артиллерию. В ноябре 1942 года он окончил артиллерийское училище в Костроме, получив звание лейтенанта, и как командир батареи 794 Отдельного армейского разведывательного артиллерийского дивизиона (ОАРАД) был направлен на Северо-Западный фронт. На войне прошел путь от Орла до Восточной Пруссии. Во время выполнения боевых заданий он неоднократно проявлял личный героизм, был награжден орденами Отечественной войны 2-й степени и Красной Звезды.

Те, кто не попал на фронт, продолжая учебную работу, проходили обучение в рядах народного ополчения, принимали участие в подготовке бомбоубежищ, трудились на строительстве оборонительных рубежей города, работали в близлежащих колхозах. Ученые включились и в проведение исследований, связанных с оборонной.

Группа ученого РГУ Коробова занималась исследованиями по испытаниям древесины (результаты этих работ позволили изменить нормативы и уменьшить брак при производстве). За исследования сопротивления дельта-древесины для самолетостроения Коробову была объявлена благодарность. Позже, уже в 1944, он провел большую работу по расчету гибкой нити постоянного и переменного сечения, несущей произвольную нагрузку.

Доценты М. Г. Хапланов и А. А. Батырев в течение полугода (январь— июнь 1942 г.) по заданию оперативной группы при Штабе Инженерных войск Красной Армии редактировали большое военное пособие и вычислили вероятности поражения танка на минном поле. Они определяли рассеяние осколков при взрыве, составили таблицы расстановки противотанковых мин. Профессор Николай Ляпин консультировал гидрометслужбу РККА по вопросам синоптической и динамической метеорологии.

При этом первый «военный» учебный год все же сопровождался занятиями, прерванными лишь на неделю первой оккупации. После первого изгнания немцев из Ростова и студенты, и преподаватели работали на оборонных сооружениях, разбирали развалины взорванных домов и строили баррикады с бойницами для стрельбы. Весной университет раздал желающим участки земли под огороды. Но летом начались «настоящие, страшные бомбежки.

Выпускница РГУ Юлия Хапланова вспоминала, что многие школьники, отправленные на работы в отдаленные районы, оказались отрезанными от Ростова и близких. Во время бомбежек сгорела библиотека университета, погиб уникальный геометрический кабинет, были повреждены учебные здания и помещение, где размещался главный корпус. Бомба, попавшая в здание физмата на улице Горького, привела к гибели 12 сотрудников экспериментальных мастерских, выполнявший фронтовые заказы.

«В сентябре 1941 почти вся мужская половина нашего университетского курса была призвана в Советскую Армию. И все мы были направлены в Военно-воздушную инженерную академию им. Н.Е. Жуковского. Так я стал слушателем, думаю, одного из лучших высших технических учебных заведений страны, а возможно, и мира», – из воспоминаний профессора Иосифа Воровича.

Лишь в мае 1944 года в РГУ снова начались учебные занятия. Первое время они проходили в старом общежитии. Вместо досок писали на стенах, закрашенных черной краской. Все здания университета были разрушены. В особенно тяжелом положении находилось помещение физмата; отопительная и канализационная системы не работали, хозяйственное и научно-учебное оборудование, остававшееся в Ростове, почти полностью исчезло, библиотека погибла. Только 8000 томов смогли извлечь из-под развалин физмата. Общий ущерб, нанесенный университету, составил свыше 25 млн рублей.